Critica l’organizzazione assistenziale per le malattie cerebrovascolari

Si è concluso con successo il 50° Congresso Nazionale della Società di Neurologia che ha visto la partecipazione di oltre 2.500 neurologi di tutta Italia per l’aggiornamento e il confronto sulle novità che riguardano le malattie del sistema nervoso.

Di grande attualità il tema delle nuove terapie geniche per la cura delle malattie neurodegenerative che segnano l’inizio di una nuova era terapeutica per la cura di patologie gravi quali SLA, la malattia di Parkinson e il decadimento cognitivo.

Dopo la messa a punto della terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA), sono stati appena avviati a livello internazionale i primi trial sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) attraverso i quali si stanno sperimentando cure mirate alle alterazioni genetiche della malattia e in grado di bloccare la produzione o l’accumulo di proteine tossiche. Grande speranza anche per le miopatie.

Nuove importanti novità anche per la cura dell’emicrania nei pazienti colpiti dalle forme più gravi con almeno 4 episodi al mese: si aspetta con grande attesa l’autorizzazione per la commercializzazione e la rimborsabilità in Italia dei nuovi anticorpi monoclonali che mirano alla prevenzione degli attacchi di emicrania attraverso l’azione che esercitano su una particolare molecola – un peptide, correlato al gene della calcitonina (Cgrp) – o verso il suo recettore, che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi del mal di testa. Sarà una terapia rivoluzionaria inoltre perché prevede la somministrazione del farmaco solo 1 volta al mese.

Critica invece la situazione dell’organizzazione assistenziale per le malattie cerebrovascolari al centro del simposio congiunto SIN – Ministero della salute: dai dati preliminari di un’indagine realizzata dalla Società Italiana di Neurologia, emerge come i centri specializzati per la cura dell’ictus cerebrale nel nostro paese, le Stroke Unit, risultino carenti di posti letto e non equamente distribuiti sul territorio nazionale. Si stima che siano circa 10 milioni gli italiani che, se avranno mai un ictus, non potranno ricevere le cure pienamente adeguate nelle Stroke Unit perché assolutamente insufficienti.

“La SIN –  ha commentato il Prof. Gioacchino Tedeschi, Presidente della SIN e Direttore I Clinica Neurologica e Neurofisiopatologia, A.O.U Università della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli –  intende collaborare con le Istituzioni italiane per affrontare e arginare emergenze come questa con l’obiettivo di garantire gli stessi livelli di assistenza a tutti i pazienti. Lo stesso intende fare per la definizione del percorso di formazione dello specialista interventista neurovascolare, figura sempre più necessaria e già ben definita nel resto dell’Europa”.

 

Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un
In Italia sono circa 5000 i malati di SLA, con un tasso di prevalenza di 6-8 malati
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che

SLA sempre meno misteriosa

Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un esame del sangue che facilita la diagnosi differenziale della SLA. Il test consente inoltre una previsione del decorso di malattia. Il contributo scientifico del gruppo del prof. Markus Otto dell’Università di Ulm e del dott. Federico Verde dell’Università Statale di Milano e dell’ Auxologico è apparso sulla rivista scientifica Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry.
Milano – Non sono trascorsi molti anni da quando la SLA era circondata dal “mistero”. I medici, i neurologi in particolare, raccontavano di arrivarci per “esclusione”. Ci voleva molta preparazione clinica e molta esperienza. Si arrivava alla diagnosi, escludendo altre malattie neurodegenerative, soprattutto attraverso i sintomi e le disabilità. Tanto che erano sorti centri specializzati nella diagnosi della SLA. Oggi il quadro della malattia, pur sempre drammatica, sta cambiando. Accanto alle serrate ricerche internazionali sulla genetica della SLA, a cui il gruppo guidato dal prof. Vincenzo Silani sta dando contributi fondamentali, ora si affianca un test, un esame di laboratorio sul sangue del paziente, che consente non solo di diagnosticare la SLA, ma pure di seguirne l’evolvere della malattia. Tutto ciò apre ancor più la strada alla diagnosi precoce e alla futura terapia della SLA.
Con circa 8.000 persone colpite a livello federale, informano i ricercatori tedeschi, in Italia almeno 3500 malati e 1000 nuovi casi all’anno, la SLA appartiene alle malattie neurodegenerative rare. Tuttavia questa malattia neurologica fatale è nota ad un più vasto pubblico per effetto di pazienti illustri come il fisico da poco deceduto dopo una lunga sopravvivenza Stephen Hawking e diversi casi tra i calciatori italiani. Nel corso della malattia muoiono le cellule nervose responsabili del comando dei muscoli (motoneuroni). Ne consegue una paralisi degli arti così come della muscolatura respiratoria, e nella maggior parte dei casi i pazienti decedono 1-10 anni dopo l’inizio della malattia. Nel frattempo sono in corso intense ricerche volte allo sviluppo di terapie efficaci che rendono una diagnosi precoce sempre più importante. A completamento della diagnostica clinica, neurofisiologica e di neuroimmagine, il gruppo di ricerca tedesco-italiano del prof. Markus Otto e di un giovane e promettente ricercatore che durante la sua formazione ha lavorato anche a Ulm, il neurologo attualmente all’Auxologico Federico Verde, ha ora sviluppato un test che rende possibile una differenziazione della SLA da altre malattie neurologiche. A questo fine non è necessario un prelievo di liquido cerebrospinale, bensì semplicemente un campione di sangue. Quindi molto più semplice, non traumatico per i pazienti e soprattutto ripetibile nel tempo.
 
Il test sul sangue misura la concentrazione di neurofilamenti (“neurofilament light chain”, NFL) nel siero dei pazienti. Si tratta di proteine che formano l’“impalcatura” delle cellule nervose come i motoneuroni. Se queste cellule nervose degenerano come nel corso della sclerosi laterale amiotrofica, vengono rilasciati dei frammenti dell’impalcatura proteica. In conseguenza di ciò la concentrazione del biomarcatore è aumentata nei pazienti – precedenti studi hanno già documentato questo effetto nel liquor.
 
«Negli anni scorsi i processi di misurazione nel campo della proteomica si sono fortemente sviluppati. Grazie a ciò diviene possibile la rilevazione di biomarcatori come NFL in concentrazioni molto basse e persino nel siero», spiega il primo autore Federico Verde, ricercatore del Dipartimento di Neurologia dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano e dell’Università di Milano, che in precedenza ha svolto attività di ricerca all’Università di Ulm. Il nuovo test ematico si fonda sulla cosiddetta tecnologia Single Molecule Array (Simoa).
 
L’affidabilità del nuovo metodo diagnostico è stata verificata su 124 pazienti della Clinica neurologica universitaria (RKU) di Ulm e su 159 controlli. Tra questi ultimi vi erano probandi con altre malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson così come partecipanti privi di malattie neurologiche degenerative o infiammatorie. Di fatto la concentrazione di NFL nel sangue dei pazienti con SLA si è mostrata essere la più alta (fatta eccezione per la malattia di Creutzfeldt-Jakob) e ha reso possibile una diagnosi differenziale. La comparazione delle misurazioni ha consentito inoltre ai ricercatori di stabilire una soglia diagnostica per la sclerosi laterale amiotrofica: se la suddetta soglia di concentrazione di NFL nel sangue è superata, la diagnosi di SLA è rafforzata. Inoltre gli autori hanno potuto mostrare che il livello misurato del biomarcatore correla con l’aggressività del decorso della malattia. «I pazienti con SLA con una più alta concentrazione di NFL nel sangue subiscono un più veloce peggioramento clinico ed hanno in media un tempo di sopravvivenza più breve», spiega il prof. Otto. Il biomarcatore NFL è misurabile già poco tempo dopo l’esordio dei primi sintomi e possibilmente permetterà di tracciare anche la risposta a future terapie.
 
In futuro l’affidabilità del nuovo test su sangue deve essere verificata in coorti più ampie ed omogenee. Se il test si conferma valido, sarebbe appropriato per esempio per la diagnosi precoce in famiglie con la variante ereditaria della SLA oppure per pazienti per i quali per ragioni mediche non possa essere effettuata una puntura lombare. Questo metodo di analisi aggiuntivo potrebbe essere impiegato anche nel corso di studi clinici.
 
«La rilevanza dello studio è triplice», conclude il prof. Vincenzo Silani, del cui team di ricercatori e clinici in Auxologico il dott. Verde fa parte. «Anzitutto esso arricchisce la clinica della SLA di un nuovo test diagnostico che si affianca alle indagini cliniche, neurofisiologiche e di neuroimmagine. Inoltre promuove il sangue – ottenuto mediante prelievo venoso periferico – a materiale biologico di primaria rilevanza diagnostica in un ambito clinico nel quale le indagini biochimiche erano tradizionalmente limitate al liquido cerebrospinale. Infine introduce un test di probabile futuro impiego per il monitoraggio della risposta a trattamenti sperimentali nel corso di trial farmacologici».
 
Il lavoro consolida ulteriormente l’esperienza dell’ IRCCS Istituto Auxologico e del Centro “Dino Ferrari” dell’ Università Statale di Milano nella definizione di biomarcatori delle malattie neurodegenerative per l’avvio di una terapia personalizzata dei pazienti e rafforza la fruttuosa interazione con il Centro Universitario di Ulm, con il quale l’ IRCCS Auxologico Italiano vanta una collaborazione storica . Questo lavoro sottolinea ulteriormente la stretta sinergia per il futuro, volta a definire biomarcatori sierici, cioè rintranciabbili anche nel sangue, di valore diagnostico ma anche di significato terapeutico per i pazienti affetti da SLA come da altre malattie neurologiche.
 
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Sclerosi Laterale Amiotrofica: la ricerca sta vivendo interessanti progressi

In Italia sono circa 5000 i malati di SLA, con un tasso di prevalenza di 6-8 malati ogni 100.000 abitanti e con un’incidenza di 1-3 casi ogni 100.000 abitanti l’anno (fonte: www.aisla.it). L’aspettativa di vita dopo la diagnosi è mediamente di 3-5 anni, anche se il suo decorso cambia in ogni paziente. Alla luce di questo scenario le importanti novità annunciate dalla Società Italiana di Neurologia (SIN) in occasione della Giornata Nazionale della SLA, prevista per il prossimo 16 settembre, assumono un profondo significato.

 

“Negli ultimi anni la ricerca della terapia della SLA sta vivendo interessanti progressi, – ha dichiarato Adriano Chiò, Responsabile del Centro SLA del Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino – si èstata conclusa con successo la sperimentazione su un farmaco ad azione antiossidante che attualmente è disponibile in Italia come trattamento compassionevole per pazienti con la SLA con specifiche caratteristiche cliniche: l’Edaravone. Questo farmaco somministrato per via endovenosa, determina un rallentamento del decorso della malattia. E’ in corso da parte dell’EMA, il processo di valutazione dei risultati dello studio sul farmaco per una successiva immissione in commercio nel mercato europeo. Inoltre – prosegue il Prof. Chiò – sono in fase di avanzata sperimentazione molecole attive in modo specifico su particolari mutazioni geniche”.

 

Sul fronte della ricerca clinica si è assistito a un rapido sviluppo degli studi sui cosiddetti correlati cognitivi della SLA. Circa il 50% dei pazienti con la SLA, presenta infatti disturbi cognitivi di varia gravità, che vanno da forme di demenza frontotemporale a varianti intermedie caratterizzate da disturbi disesecutivi isolati. Lo studio di questi disturbi nella SLA è di particolare importanza per le loro ricadute in ambito clinico e sociale, in particolare sulle famiglie dei pazienti.

 

“Inoltre nei primi mesi di quest’anno – conclude il Professore Adriano Chiò – è stata pubblicata la scoperta di un nuovo gene della SLA, il KIF5A, grazie all’importante collaborazione internazionale che ha visto la partecipazione di quasi tutti i ricercatori che si occupano della malattia attivi alle due sponde dell’Atlantico. Grazie a questa sinergia internazionale è stato possibile analizzare una coorte di oltre 10.000 casi di SLA, con più di 42.000 controlli. Questo studio rende evidente come la costituzione di grandi consorzi internazionali faciliti il raggiungimento di risultati fondamentali per lo studio e il trattamento della SLA”.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa progressiva dell’età adulta, determinata dalla perdita dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali, che conduce alla paralisi dei muscoli volontari fino a coinvolgere anche quelli respiratori.

 

Si è concluso con successo il 50° Congresso Nazionale della Società di Neurologia che ha visto la
Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che

Importante passo avanti della ricerca italiana sulla SLA

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che sfida la ricerca neurologica. Fino ad oggi studiabile attraverso i pazienti, il loro DNA, il siero, il liquor, su cui si sono fatti notevoli progressi. Oggi si aggiunge però una nuova importantissima possibilità: studiare il bersaglio principale della malattia, i motoneuroni in coltura, quindi in laboratorio. Sono loro, i motoneuroni, le cellule che progressivamente, ad ogni livello, controllando ogni genere di movimento muscolare, compreso quello respiratorio, cessano di “funzionare”. Con esito fatale. Assieme alla ricerca genetica sulla SLA, si aggiunge ora la possibilità di studiare in laboratorio i motoneuroni dei soggetti malati confrontadoli con quelli delle persone sane. È con questo nuovo strumento che si potrà avanzare nella ricerca per portare una soluzione pratica ai malati di SLA. In pratica, i ricercatori italiani hanno dimostrato la possibilità di ottenere motoneuroni da un semplice, e perciò ripetibile, prelievo di sangue.
Lo studio italiano, pubblicato da Stem Cell Research, è stato condotto presso il Laboratorio di Neuroscienze dell’ Irccs Istituto Auxologico Italiano e relativo alla riprogrammazione in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) di cellule somatiche adulte con il loro successivo differenziamento in cellule motoneuronali. La novità di questa ricerca consiste nel fatto che si è scelto di utilizzare come materiale di partenza cellule emopoietiche, cioè del sangue, del paziente invece dei fibroblasti cutanei più comunemente utilizzati, approccio giustificato dalla scarsa invasività della procedura che prevede un prelievo di sangue periferico, con possibilità quindi di replicare senza problemi l’ approvvigionamento di cellule dallo stesso paziente.
«I motoneuroni ottenuti sia da un paziente affetto da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che da un controllo», afferma la ricercatrice Patrizia Bossolasco del Laboratorio di neuroscienze dell’Auxologico che ha firmato il lavoro accanto a Francesca Sassone, Valentina Gumina, Silvia Peverelli e Maria Garzo,  «rappresentano la prima evidenza in assoluto di potere studiare cellule motoneuronali differenziate in vitro ottenute dal circolo periferico».
«L’evidenza sperimentale costituisce una vera e propria prova di principio», aggiunge Vincenzo Silani, primario di neurologia dell’ Istituto Auxologico Italiano – Centro Dino Ferrari Università degli Studi di Milano, di cui è professore ordinario, «che conferma il nostro impegno a definire i meccanismi di malattia sulle cellule dello stesso paziente».
Le iPSCs, sviluppate da Shin’ya Yamanaka e per le quali è stato insignito del premio Nobel per la medicina nel 2012, consentono di ottenere cellule staminali con caratteristiche del tutto paragonabili a quelle embrionali, partendo però da cellule adulte e nel caso specifico dalla cute. Queste cellule sono quindi prive di tutte le limitazioni etiche correlate all’utilizzo di embrioni. Le iPSCs possono essere successivamente differenziate in qualsiasi tipo cellulare, rivelandosi quindi un efficacissimo modello di studio in vitro. Sono particolarmente utili per studiare le malattie neurodegenerative in quanto la possibilità di ottenere cellule neuronali patologiche per studi in vitro da soggetti vivi è pressoché nulla senza procedure invasive.
In questo studio, nel quale sono state riprogrammate cellule periferiche da un paziente affetto da SLA, sono state differenziate cellule motoneuronali che hanno mantenuto le caratteristiche biomolecolari del paziente, portatore di una mutazione patogenetica nel gene TARDBP (p.A382T). «La proteina codificata mutata TDP-43», spiega la dott.ssa Bossolasco, «è risultata essere preferenzialmente localizzata nel nucleo ma con tendenza alla delocalizzazione nel citoplasma rispetto al controllo, potenzialmente avviando il processo neurodegenerativo motoneuronale ben conosciuto nel paziente».
«Questo notevole risultato», prosegue il Vincenzo Silani, «testimonia la nostra perseveranza nel voler ottenere un modello cellulare in vitro da accostare al paziente: nel 1998 avevamo firmato la prima evidenza di un possibile isolamento di motoneuroni umani utilizzando metodiche di separazione cellulare per il recettore al Nerve Growth Factor (NGF) o p75-NGF-R, ed ora apriamo un nuovo scenario per individuare molecole potenzialmente attive sullo stesso paziente che abbiamo in studio. La raccolta di biomarcatori oggi si arricchisce, quindi, di cellule che potranno condurci ad una terapia personalizzata e più efficace».
Insieme ad un numero sempre crescente di pubblicazioni scientifiche riguardanti le iPSCs, questo lavoro contribuisce a dimostra la validità di un modello in vitro e ad avvalorare le infinite prospettive future per lo studio di numerose patologie. L’ Irccs Istituto Auxologico Italiano vanta una vasta esperienza di staminologia che oggi si arricchisce di un nuovo efficace modello grazie al perseverante impegno dei ricercatori, volti all’  obbiettivo di trovare strumenti funzionali alla definizione della miglior terapia non solo per la SLA ma per le malattie neurodegenerative più in generale quali le demenze e le malattie extrapiramidali.
«La così raggiunta possibilità di ottenere cellule staminali totipotenti dal sangue periferico del paziente», conclude Vincenzo Silani, «rappresenta una opportunità senza precedenti di ottenere cellule poi differenziabili in ogni fenotipo cellulare necessario senza limitazione di prelievo: il paziente potrà fornire tutte le volte necessarie un prelievo di sangue. I fenotipi cellulari potranno essere programmati: se saranno necessarie cellule neuronali, potremo pianificare tutti i sottotipi necessari ma ciò vale anche per gli oligodendrociti, gli astrociti, e così via. Non ultima la possibilità di ottenere organoidi, cioè degli agglomerati tridimensionali di cellule a mimare un organo, come la attuale letteratura ci inizia a dimostrare. Per la ricerca del nostro gruppo che mira a comprendere i meccanismi patogenetici della SLA  come di altre patologie neurodegenerative la possibilità di ottenere con facilità cellule neuronali dal paziente rappresenta una opportunità senza precedenti di studio anche per possibili terapie personalizzate nel singolo paziente. Si conclude così il progetto che avevamo in animo da tempo di apprestare una biobanca di cellule relative ai nostri pazienti che possa essere utilizzata unitamente a loro DNA, siero, liquor per decifrare la patogenesi della malattia nel singolo paziente».
Si è concluso con successo il 50° Congresso Nazionale della Società di Neurologia che ha visto la
Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un
In Italia sono circa 5000 i malati di SLA, con un tasso di prevalenza di 6-8 malati