Sclerosi Laterale Amiotrofica: la ricerca sta vivendo interessanti progressi

In Italia sono circa 5000 i malati di SLA, con un tasso di prevalenza di 6-8 malati ogni 100.000 abitanti e con un’incidenza di 1-3 casi ogni 100.000 abitanti l’anno (fonte: www.aisla.it). L’aspettativa di vita dopo la diagnosi è mediamente di 3-5 anni, anche se il suo decorso cambia in ogni paziente. Alla luce di questo scenario le importanti novità annunciate dalla Società Italiana di Neurologia (SIN) in occasione della Giornata Nazionale della SLA, prevista per il prossimo 16 settembre, assumono un profondo significato.

 

“Negli ultimi anni la ricerca della terapia della SLA sta vivendo interessanti progressi, – ha dichiarato Adriano Chiò, Responsabile del Centro SLA del Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino – si èstata conclusa con successo la sperimentazione su un farmaco ad azione antiossidante che attualmente è disponibile in Italia come trattamento compassionevole per pazienti con la SLA con specifiche caratteristiche cliniche: l’Edaravone. Questo farmaco somministrato per via endovenosa, determina un rallentamento del decorso della malattia. E’ in corso da parte dell’EMA, il processo di valutazione dei risultati dello studio sul farmaco per una successiva immissione in commercio nel mercato europeo. Inoltre – prosegue il Prof. Chiò – sono in fase di avanzata sperimentazione molecole attive in modo specifico su particolari mutazioni geniche”.

 

Sul fronte della ricerca clinica si è assistito a un rapido sviluppo degli studi sui cosiddetti correlati cognitivi della SLA. Circa il 50% dei pazienti con la SLA, presenta infatti disturbi cognitivi di varia gravità, che vanno da forme di demenza frontotemporale a varianti intermedie caratterizzate da disturbi disesecutivi isolati. Lo studio di questi disturbi nella SLA è di particolare importanza per le loro ricadute in ambito clinico e sociale, in particolare sulle famiglie dei pazienti.

 

“Inoltre nei primi mesi di quest’anno – conclude il Professore Adriano Chiò – è stata pubblicata la scoperta di un nuovo gene della SLA, il KIF5A, grazie all’importante collaborazione internazionale che ha visto la partecipazione di quasi tutti i ricercatori che si occupano della malattia attivi alle due sponde dell’Atlantico. Grazie a questa sinergia internazionale è stato possibile analizzare una coorte di oltre 10.000 casi di SLA, con più di 42.000 controlli. Questo studio rende evidente come la costituzione di grandi consorzi internazionali faciliti il raggiungimento di risultati fondamentali per lo studio e il trattamento della SLA”.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa progressiva dell’età adulta, determinata dalla perdita dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali, che conduce alla paralisi dei muscoli volontari fino a coinvolgere anche quelli respiratori.

 

Si è concluso con successo il 50° Congresso Nazionale della Società di Neurologia che ha visto la
Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che

Importante passo avanti della ricerca italiana sulla SLA

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è una malattia terribile. Un puzzle genetico e ambientale che sfida la ricerca neurologica. Fino ad oggi studiabile attraverso i pazienti, il loro DNA, il siero, il liquor, su cui si sono fatti notevoli progressi. Oggi si aggiunge però una nuova importantissima possibilità: studiare il bersaglio principale della malattia, i motoneuroni in coltura, quindi in laboratorio. Sono loro, i motoneuroni, le cellule che progressivamente, ad ogni livello, controllando ogni genere di movimento muscolare, compreso quello respiratorio, cessano di “funzionare”. Con esito fatale. Assieme alla ricerca genetica sulla SLA, si aggiunge ora la possibilità di studiare in laboratorio i motoneuroni dei soggetti malati confrontadoli con quelli delle persone sane. È con questo nuovo strumento che si potrà avanzare nella ricerca per portare una soluzione pratica ai malati di SLA. In pratica, i ricercatori italiani hanno dimostrato la possibilità di ottenere motoneuroni da un semplice, e perciò ripetibile, prelievo di sangue.
Lo studio italiano, pubblicato da Stem Cell Research, è stato condotto presso il Laboratorio di Neuroscienze dell’ Irccs Istituto Auxologico Italiano e relativo alla riprogrammazione in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) di cellule somatiche adulte con il loro successivo differenziamento in cellule motoneuronali. La novità di questa ricerca consiste nel fatto che si è scelto di utilizzare come materiale di partenza cellule emopoietiche, cioè del sangue, del paziente invece dei fibroblasti cutanei più comunemente utilizzati, approccio giustificato dalla scarsa invasività della procedura che prevede un prelievo di sangue periferico, con possibilità quindi di replicare senza problemi l’ approvvigionamento di cellule dallo stesso paziente.
«I motoneuroni ottenuti sia da un paziente affetto da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che da un controllo», afferma la ricercatrice Patrizia Bossolasco del Laboratorio di neuroscienze dell’Auxologico che ha firmato il lavoro accanto a Francesca Sassone, Valentina Gumina, Silvia Peverelli e Maria Garzo,  «rappresentano la prima evidenza in assoluto di potere studiare cellule motoneuronali differenziate in vitro ottenute dal circolo periferico».
«L’evidenza sperimentale costituisce una vera e propria prova di principio», aggiunge Vincenzo Silani, primario di neurologia dell’ Istituto Auxologico Italiano – Centro Dino Ferrari Università degli Studi di Milano, di cui è professore ordinario, «che conferma il nostro impegno a definire i meccanismi di malattia sulle cellule dello stesso paziente».
Le iPSCs, sviluppate da Shin’ya Yamanaka e per le quali è stato insignito del premio Nobel per la medicina nel 2012, consentono di ottenere cellule staminali con caratteristiche del tutto paragonabili a quelle embrionali, partendo però da cellule adulte e nel caso specifico dalla cute. Queste cellule sono quindi prive di tutte le limitazioni etiche correlate all’utilizzo di embrioni. Le iPSCs possono essere successivamente differenziate in qualsiasi tipo cellulare, rivelandosi quindi un efficacissimo modello di studio in vitro. Sono particolarmente utili per studiare le malattie neurodegenerative in quanto la possibilità di ottenere cellule neuronali patologiche per studi in vitro da soggetti vivi è pressoché nulla senza procedure invasive.
In questo studio, nel quale sono state riprogrammate cellule periferiche da un paziente affetto da SLA, sono state differenziate cellule motoneuronali che hanno mantenuto le caratteristiche biomolecolari del paziente, portatore di una mutazione patogenetica nel gene TARDBP (p.A382T). «La proteina codificata mutata TDP-43», spiega la dott.ssa Bossolasco, «è risultata essere preferenzialmente localizzata nel nucleo ma con tendenza alla delocalizzazione nel citoplasma rispetto al controllo, potenzialmente avviando il processo neurodegenerativo motoneuronale ben conosciuto nel paziente».
«Questo notevole risultato», prosegue il Vincenzo Silani, «testimonia la nostra perseveranza nel voler ottenere un modello cellulare in vitro da accostare al paziente: nel 1998 avevamo firmato la prima evidenza di un possibile isolamento di motoneuroni umani utilizzando metodiche di separazione cellulare per il recettore al Nerve Growth Factor (NGF) o p75-NGF-R, ed ora apriamo un nuovo scenario per individuare molecole potenzialmente attive sullo stesso paziente che abbiamo in studio. La raccolta di biomarcatori oggi si arricchisce, quindi, di cellule che potranno condurci ad una terapia personalizzata e più efficace».
Insieme ad un numero sempre crescente di pubblicazioni scientifiche riguardanti le iPSCs, questo lavoro contribuisce a dimostra la validità di un modello in vitro e ad avvalorare le infinite prospettive future per lo studio di numerose patologie. L’ Irccs Istituto Auxologico Italiano vanta una vasta esperienza di staminologia che oggi si arricchisce di un nuovo efficace modello grazie al perseverante impegno dei ricercatori, volti all’  obbiettivo di trovare strumenti funzionali alla definizione della miglior terapia non solo per la SLA ma per le malattie neurodegenerative più in generale quali le demenze e le malattie extrapiramidali.
«La così raggiunta possibilità di ottenere cellule staminali totipotenti dal sangue periferico del paziente», conclude Vincenzo Silani, «rappresenta una opportunità senza precedenti di ottenere cellule poi differenziabili in ogni fenotipo cellulare necessario senza limitazione di prelievo: il paziente potrà fornire tutte le volte necessarie un prelievo di sangue. I fenotipi cellulari potranno essere programmati: se saranno necessarie cellule neuronali, potremo pianificare tutti i sottotipi necessari ma ciò vale anche per gli oligodendrociti, gli astrociti, e così via. Non ultima la possibilità di ottenere organoidi, cioè degli agglomerati tridimensionali di cellule a mimare un organo, come la attuale letteratura ci inizia a dimostrare. Per la ricerca del nostro gruppo che mira a comprendere i meccanismi patogenetici della SLA  come di altre patologie neurodegenerative la possibilità di ottenere con facilità cellule neuronali dal paziente rappresenta una opportunità senza precedenti di studio anche per possibili terapie personalizzate nel singolo paziente. Si conclude così il progetto che avevamo in animo da tempo di apprestare una biobanca di cellule relative ai nostri pazienti che possa essere utilizzata unitamente a loro DNA, siero, liquor per decifrare la patogenesi della malattia nel singolo paziente».
Si è concluso con successo il 50° Congresso Nazionale della Società di Neurologia che ha visto la
Ricercatori dell’Università di Ulm (Germania), dell’Università Statale di Milano e dell’Istituto Auxologico Italiano presentano un
In Italia sono circa 5000 i malati di SLA, con un tasso di prevalenza di 6-8 malati

SLA: incoraggianti novità dalla ricerca scientifica

Incoraggianti novità dalla ricerca scientifica sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la malattia neurodegenerativa associata ad una progressiva compromissione della muscolatura volontaria. Vengono annunciate dalla Società Italiana di Neurologia (SIN) in occasione della Giornata Nazionale della SLA, che si celebra il prossimo 17 settembre.

 

“Nel corso degli ultimi mesi si è assistito a promettenti progressi nell’ambito delle possibilità terapeutiche per la cura della SLA ha dichiarato Adriano Chiò, Responsabile del Centro SLA del Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino – è stata dimostrata, infatti, l’efficacia di nuove molecole per il rallentamento del decorso della malattia e, oggi, una di queste molecole è disponibile anche in Italia. Inoltre, per le forme di SLA di origine genetica sono stati avviati studi con farmaci innovativi, i cosiddetti oligonucleotidi antisenso, potenzialmente in grado di inibire i meccanismi patogeni del gene affetto. Anche nella ricerca dei meccanismi alla base della malattia – prosegue il Prof. Chiò – sono stati fatti importanti passi in avanti con l’individuazione di nuovi geni e l’identificazione dei meccanismi biologici di geni già noti”.

 

Per ciò che riguarda la diagnosi, le tecniche si vanno sempre più affinando grazie ai contributi delle neuroimmagini (risonanza magnetica e PET) ma anche grazie all’individuazione di nuovi biomarcatori, quali i neurofilamenti a livello sia ematico sia liquorale, che potranno in futuro essere utilizzati anche per prevedere la velocità di progressione della malattia già al momento della diagnosi.

 

Purtroppo la ricerca epidemiologica ha confermato il progressivo aumento del numero dei casi di SLA nel mondo, in parte legata all’aumento della durata media di vita della popolazione generale: si stima che la sua prevalenza tenderà a salire nei prossimi 25 anni di circa il 20% nei Paesi industrializzati, mentre di oltre il 50% nei Paesi del terzo mondo.

Infine, studi epidemiologici condotti per periodi molto lunghi hanno anche permesso di determinare un aumento della frequenza di malattia, in particolare nel sesso femminile.

 

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Il gene Annessina A11 ha un ruolo nella SLA

Un nuovo gene entra nel puzzle della SLA: il ruolo nella malattia del gene Annessina A11. Scoperta di un gruppo leader internazionale con importante contributo della scienza italiana

Per combattere un nemico, prima lo devi conoscere. E la conoscenza di un nemico come la SLA passa per la via genetica. L’elenco dei geni responsabili della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) nell’espressione sia familiare che sporadica si allunga: un nuovo gene, l’Annessina A11, è stato scoperto grazie al contributo di un affiatato team internazionale di ricerca che ha già fornito contributi storici all’ identificazione di geni responsabili della malattia e in cui l’ Italia continua ad avere un ruolo trainante. Il lavoro appena pubblicato sull’importante rivista medica internazionale Science Translational Medicine aggiunge un nuovo tassello alla conoscenza genetica della SLA. L’impressione generale è che si sia imboccata la strada giusta per giungere a definire il puzzle SLA: come si manifesti, come colpisca l’organismo e come si possa curare una malattia complessa e drammatica come la SLA. E il fatto che si sia assistendo a una progressione veloce nella scoperta dei geni responsabili della SLA, conferma tale impressione.

L’IRCCS Istituto Auxologico Italiano, il Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti con il “Centro Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano, unitamente alla Fondazione IRCCS Istituto “Carlo Besta” hanno, infatti, largamente contribuito alla scoperta del gene chiamato Annessina A11. Vincenzo Silani, Ordinario di neurologia dell’Università degli Studi di Milano con Nicola Ticozzi e Antonia Ratti, ricercatori della Università degli Studi di Milano, hanno firmato la scoperta unitamente a Cinzia Tiloca dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Federico Verde, specializzando in neurologia dell’ Università degli Studi di Milano presso l’IRCCS Istituto Auxologico Italiano e Cinzia Gellera della Fondazione IRCCS Istituto “Carlo Besta” di Milano.

“Da un’analisi dell’insieme degli esoni del genoma umano codificante per le proteine, l’esoma, corrispondente a circa l’1% del DNA totale, in 751 pazienti affetti da SLA familiare a gene sconosciuto – spiega Vincenzo Silani – sono state identificate sei mutazioni del gene Annessina A11 e ciò ha indotto a studiare anche una ulteriore serie di 180 pazienti affetti da SLA sporadica con riscontro di sei pazienti mutati. Dimostrando un comune aplotipo, i pazienti mutati indicano così anche di aver una comune 0origine in Europa: i pazienti presentano clinicamente un quadro classico con esordio bulbare in età avanzata senza alterazioni cognitive. Il riscontro autoptico di un caso ha confermato il classico quadro di malattia motoneuronale con espressione della proteina Annessina A11 associata a perdita delle cellule motoneuronali medesime con inclusioni patologiche anche della proteina TDP43, accomunando quindi anche il sottogruppo di pazienti con mutazione per Annessina A11 alla maggioranza dei pazienti SLA caratterizzati, appunto, dalla presenza di aggregati della proteina TDP43”.

Annessina A11 rappresenta, a questo punto delle conoscenze, il 34esimo gene associato alla SLA.

Le prove funzionali per definire la patogenicità del nuovo gene – afferma Antonia Ratti – hanno dimostrato che l’ espressione della proteina mutata in modelli cellulari in vitro induce, come atteso,  la formazione di aggregati intracellulari insolubili con ridotto legame della Annessina A11 alla proteina calciclina. L’ Annessina A11 è una proteina legante i fosfolipidi che forma vescicole appunto di fosfolipidi tramite calcio, è altamente implicata quindi nell’ apoptosi (morte cellulare), esocitosi e citochinesi, localizzandosi in associazione alla calciclina che, per ridotto legame con la Annessina A11 mutata, tende appunto a formare aggregati patologici”.

Nella serie di pazienti analizzata, la percentuale di pazienti affetti da SLA portatori di mutazione per il gene Annessina A11 – chiarifica Nicola Ticozzi – risulta dell’ 1% nelle forme familiari e dell’ 1.7% nelle forme sporadiche, dimostrando quindi una significatività nella definizione dei geni patogenetici relativi alla SLA. L’identificazione di questo nuovo gene amplifica le nostre conoscenze e ci indirizza verso un approccio personalizzato di sottogruppi di pazienti”.

“L’impegno nella definizione delle cause della SLA prelude – afferma Vincenzo Silani – alla terapia della malattia: la determinazione degli studiosi dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano–Università degli Studi di Milano trova nella scoperta di un nuovo gene un’ulteriore motivazione alla definizione di una più adatta terapia. Il mondo della SLA è oggi in grande fibrillazione verso la definizione di terapie patogenetiche e la chiarificazione dei meccanismi responabili della degenerazione motoneuronale certo si giova delle scoperte di nuovi geni che vanno ad indicare meccanismi responsabili di malattia. La translazione dal laboratorio alla clinica rappresenta una delle peculiarità dell’Istituto Auxologico Italiano, in cui la possibilità di definire un’efficace terapia appare sempre più probabile”.

Lo studio è stato possibile anche grazie alla Fondazione AriSLA (progetto NOVALS 2012 con supporto del “5 x 1000” del Ministero della Salute) e al Ministero della Salute (progetto GR-20111-02347820-IRisALS).

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