Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali: in un caso su 5 i farmaci non funzionano

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In arrivo le “small molecules”

“La percentuale di risposta alla terapia con antiTNF in pazienti affetti da malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa è variabile dal 60 all’80% in casistiche real-life”, spiega il Prof. Flavio Caprioli, Fondazione IRCSS Ca’ Granda – Ospedale Policlinico di Milano

La ricerca farmaceutica nell’ambito delle malattie infiammatorie croniche intestinali è molto attiva, e nuovi farmaci biologici sono attualmente in corso di sperimentazione clinica per la malattia di Crohn e per la rettocolite ulcerosa. Particolare speranza è attualmente riposta in una serie di anticorpi monoclonali finalizzati al blocco della molecola p19, affine alla molecola p40 (bersaglio di utekinumab). Tali farmaci, fra cui da citare il risankizumab, il guselkumab, il mirikizumab e il brazikumab, hanno già dimostrato efficacia clinica in diversi studi clinici.

I FARMACI SUL MERCATO – I primi farmaci biologici introdotti nella terapia delle malattie infiammatorie croniche intestinali sono stati rappresentati dagli anticorpi monoclonali diretti al blocco del fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor, TNF), e sono pertanto stati denominati antiTNF. Il capostipite di questa tipologia di farmaci è l’infiximab, un anticorpo monoclonale antiTNF chimerico (per metà costituito da proteina umana, e per metà di topo), ad uso endovenoso. Negli anni, la classe degli antiTNF si è arricchita con l’introduzione di adalimumab e golimumab.

“In Italia infliximab ed adalimumab sono approvati per la terapia sia della malattia di Crohn che della rettocolite ulcerosa – spiega il Prof. Flavio Caprioli, Fondazione IRCSS Ca’ Granda – Ospedale Policlinico di Milano mentre golimumab solo per la rettocolite ulcerosa. La percentuale di risposta alla terapia con antiTNF in pazienti affetti da malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa è variabile dal 60 all’80% in casistiche real-life. Studi epidemiologici e di coorte hanno inoltre riportato come tali farmaci abbiano consentito una progressiva riduzione del numero di interventi chirurgici, una riduzione della disabilità correlata alla malattia, ed un progressivo incremento della qualità di vita dei pazienti. Nonostante questi dati positivi, il 20% circa dei pazienti non risponde ai farmaci antiTNF (fallimento primario), ed una percentuale di pazienti variabile fra il 10 ed il 20%/anno perde risposta a tali farmaci“.

Nel 2016 è stato introdotto in Italia il primo farmaco biologico non-antiTNF, il vedolizumab, che, agendo bloccando dei recettori di superficie delle cellule infiammatorie, inibisce la migrazione delle stesse a livello dell’intestino. Tale farmaco si è dimostrato efficace ed ha ottenuto approvazione in pazienti con malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa. Da ottobre 2018, inoltre, è disponibile sul mercato italiano un ulteriore farmaco biologico per la malattia di Crohn, denominato ustekinumab. Tale farmaco, disponibile in realtà da alcuni anni in ambito dermatologico per la terapia della psoriasi, si è infatti rivelato efficace nella terapia della malattia di Crohn con o senza precedente fallimento a terapia antiTNF.

I NUOVI FARMACI – “E’ appena stato approvato in Italia un nuovo farmaco per il trattamento della malattia di Crohn – spiega il Prof. Alessandro Armuzzi, Segretario Generale IG-IBD, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS – Università Cattolica, RomaAd oggi abbiamo quindi tre classi di farmaci a nostra disposizione: anti-TNF, anti-integrine ed anti-interleuchina 12/23. Nel prossimo futuro in Italia, già approvato a livello europeo, arriverà un farmaco orale, il tofacitinib, una “small molecule”, per i pazienti affetti da colite ulcerosa”.

“Parallelamente allo sviluppo di anticorpi monoclonali – aggiunge il Prof. Caprioli – è attualmente molto attiva la ricerca farmacologica e clinica in una nuova generazione di farmaci di sintesi, denominati ‘small molecules’. Tali farmaci agiscono prevalentemente attraverso il blocco di enzimi intracellulari, e possiedono il vantaggio di una via di somministrazione orale e dell’assenza di risposta anticorpale al farmaco. Nel 2018, FDA ed EMA hanno approvato il primo farmaco di questa generazione per la terapia della rettocolite ulcerosa, il tofacitinib. Oltre a ciò, è in attuale sviluppo una generazione di small molecules in grado di interferire con il processo di migrazione dei linfociti a livello dell’intestino infiammato. Tali farmaci, che modulano l’espressione di una classe di molecole di superficie note come S1PR (sphingosine-1-phosphate receptor), comprendono ozanimod ed etrasimod, in attuale fase di sviluppo per malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa”.

L’innovazione più imminente è invece legat

a alla potenzialità della manipolazione della flora batterica, il cosiddetto microbiota (batteri presenti nell’intestino), e all’uso delle stem cell (cellule staminali), che permettono di riparare i tessuti che sono lesionati dall’infiammazione e dalle ulcere – ha affermato il prof. Maurizio Vecchi, Direttore di Unità Operativa Complessa al Policlinico di Milano e della Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente dell’Università di Milano, durante l’appuntamento con il “Second Young Gastroenterologist’s Day & Milestones And Breakthrough In Ibd, che si è svolto il 12 e 13 novembre a Milano. – Sono progetti ancora in fase sperimentale, ma alcune di queste cellule arriveranno in commercio tra non molto. In breve, ciò significa che stiamo passando dalle terapie biologiche alla manipolazione di cellule batteriche, flora batterica o cellule umane per riequilibrare lo stato infiammatorio”.

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